美国专家说 | TRK融合阳性的癌症患者有哪些治疗方法？

TRK基因融合可以发生在多种成人和儿童癌症中。在唾液腺癌等罕见的癌症中发生这类基因融合的频率高达90％以上，但在更常见的癌症中发生的频率较低。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TRK基因融合的频率约0.23％。TRK融合通常不与其他驱动基因突变同时发生。发生TRK融合的患者特征为：相对年轻，中位年龄48岁；既往吸烟极少或无吸烟史；主要发生于腺癌。考虑到并非所有患者都符合此特征，应对所有非小细胞肺癌患者进行TRK基因融合筛查。

选择一种能够可靠地检测出这些突变的方法是非常重要的，那么，有哪些方法可以检测TRK基因融合呢？

基于DNA的下一代测序（NGS）是比较理想的检测手段。不过需要注意的是，由于技术原因，基于DNA的下一代测序可能会漏检某些TRK融合。所以，基于RNA的测序可以作为假阴性病例的补充检测。

如果无法获得下一代测序，可以使用免疫组化（pan-TRK抗体）来筛查TRK融合蛋白，因为这些肿瘤中有许多过度表达的癌蛋白。

其他检测如FISH（荧光原位杂交技术）、RT-PCR和血浆ctDNA（循环肿瘤DNA）也可以检测TRK融合，但是这些检测方法有其自身的局限性。

目前已经有两款TRK靶向药获美国FDA批准，分别是larotrectinib（拉罗替尼）和entrectinib（恩曲替尼），用于治疗TRK融合阳性癌症的成年和儿童患者。larotrectinib是一种选择性TRK抑制剂，而entrectinib除TRK外还抑制ROS1和ALK。目前，这两款药物尚未在中国获批。

在所有TRK融合阳性癌症中，larotrectinib的客观缓解率（ORR）为81％，entrectinib为58％。larotrectinib未达到中位无进展生存期（PFS），entrectinib为11.2个月。两者在非小细胞肺癌患者中的客观缓解率相当，分别为71%和70%。两种药物均在中枢神经系统转移患者中实现了颅内反应（entrectinib：颅内客观缓解率为67％）。

一代TRK靶向药

Larotrectinib和entrectinib具有良好的安全性，大多数不良事件为1级或2级。与其他靶向药相比，药物减量和治疗中止的发生率较低(如上图所示)。由TRK抑制介导的不良事件偶尔会发生，包括体重增加、感觉异常和头晕/共济失调。此外，在暂时或永久停止TRK靶向药治疗的患者中观察到疼痛发作。

TRK靶向药最终也会出现耐药，一部分肿瘤将以NTRK激酶结构域突变的形式发生耐药。

目前，针对其中的一些耐药突变，已开发出下一代TRK抑制剂，如selitrectinib和repotrectinib。有报道显示，这两款药物对之前接受过TRK靶向药治疗疾病进展的患者有效。目前这两款药物的相关临床试验正在开展，招募NTRK基因融合阳性癌症的成年和儿童患者。

期待这些研究的好消息，给NTRK基因突变的肺癌患者带来更多选择。

来源：

本文主要内容编译自国际肺癌研究协会（IASLC）于2020年2月12日发布的《TRK Inhibition in TRK Fusion–Positive Lung Cancers》，原文链接：

https://www.lungcancernews.org/2020/02/12/trk-inhibition-in-trk-fusion-positive-lung-cancers/