免疫药物有效，要一直用吗？

对于转移性肺癌患者来说，如果免疫治疗有效，应继续免疫治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性，或者使用长达2年。美国迈阿密大学临床医学副教授、西尔维斯特综合癌症中心全球肿瘤学副主任Gilberto de Lima Lopes博士表示。

Lopes博士说，而对于III期肺癌患者通常接受免疫治疗1年，这是3期PACIFIC研究确定的。PACIFIC研究的结果表明，与安慰剂相比，在III期不可切除且同步放化疗后疾病未进展的非小细胞肺癌患者中，度伐利尤单抗显著延长了无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

“但对于接受免疫治疗的转移性肺癌患者来说，有一些通用原则。首先，如果患者疾病发生进展或出现不可耐受的毒性，应停止免疫治疗。”Lopes博士说，“但是，如果他们对治疗有效，则可以继续治疗长达2年。然后，那时候，我们需要与患者讨论，分析继续或停止治疗的利弊。”

根据2/3期 KEYNOTE-010试验的数据，Lopes博士说，接受帕博利珠单抗治疗2年的患者中，有三分之二的患者即使停止治疗仍继续对治疗产生反应。具体而言，对于先前接受过治疗且PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌患者，随访43个月，与多西他赛相比，帕博利珠单抗继续延长总生存期，且长期安全性得到控制。此外，在完成了35个周期帕博利珠单抗治疗的患者中，大多数患者对治疗有持久的反应。

不久前，Lopes博士接受了OncLive的采访，讨论了免疫药物治疗肺癌的合适时长，与治疗相关的不良反应，以及存在的挑战等，我们来看看吧。

Q您如何确定免疫药物治疗的时间？
A对于正在接受免疫治疗且反应良好的转移性患者，他们可以继续治疗长达2年；但是，如果他们发生疾病进展或出现不可耐受的毒性，则应停用药物。在免疫治疗2年时，我们需要与患者讨论，分析继续或停止治疗的利弊。我倾向于尝试停止免疫治疗，但不少人不愿意这么做。我们目前的标准是疾病进展或出现不可耐受的毒性需要停药，我们可以继续使用帕博利珠单抗 2年，然后停停药。对于其他药物，我们实际上还没有临床数据可以指导我们，因此我们倾向于让患者继续治疗直至疾病进展或出现毒性反应。

Q您建议2年后停止免疫治疗的原因是什么？
A主要原因是不良反应，一些患者开始经历长期的不良反应，例如疲劳或关节痛。我们还面临成本和医疗体系可持续性的问题。这些药物并不便宜。当患者停止使用免疫药物，尤其是如果患者停药后仍有效，那么从医疗系统的角度来看，这样做是有价值的。

KEYNOTE-010研究提供了接受2年免疫治疗（帕博利珠单抗）较为成熟的数据，研究显示即使2年后停止帕博利珠单抗治疗，仍有三分之二的患者继续有效。我不建议在1年后停止治疗，因为我们进行了一项关于纳武利尤单抗的试验，结果表明，继续免疫治疗1年以上的患者似乎有更好的疾病无进展生存期，甚至有更好的总生存期趋势，因此通常我不会在免疫治疗满2年之前停药。在2年后停止免疫治疗似乎是安全的，特别是如果患者出现轻度不良反应。

Q患者接受免疫治疗会有哪些不良事件？
A在治疗的初始几个月内，不良事件并不常见。我们确实看到了轻度的不良事件，例如疲劳；偶尔也看到了严重的不良事件，例如肺炎或转氨酶升高。较常见到的是内分泌病变，尤其是甲状腺，这些是可以控制的。当患者继续治疗时，我们通常会发现一组不同的不良事件，比如疲劳变得越来越凸显，关节痛和皮疹也很常见。大多数患者会出现这些症状。

Q您提到了KEYNOTE-010试验。能否谈谈这些数据的重要性？
AKEYNOTE-010试验将一线含铂化疗失败的患者随机接受帕博利珠单抗或化疗。结果表明，接受帕博利珠单抗治疗2年的患者，其中约三分之二在试验后数月和停药后仍持续反应。我们还发现，停止使用帕博利珠单抗后疾病进展的患者中，重新使用该药物后，约有40％出现了新的反应。这让我们认为免疫药物治疗2年是合理的策略。

Q当患者免疫治疗疾病进展时，下一步该怎么做？
A对于一线化疗联合免疫疗法或一线免疫疗法后疾病进展的患者，目前的标准治疗是多西他赛联合或不联合Cyramza，我们倾向于建议患者参加临床试验。

Q在这个领域仍然面临着哪些主要的挑战？
A较大的挑战是确定哪些患者需要这些免疫疗法。遗憾的是，目前我们没有任何较好的生物标志物或临床特征，可以告诉我们哪些患者适合接受单独免疫或单独化疗。PD-L1评分大于50％的患者疗效较好，PD-L1评分大于90％的患者疗效更好，但这些数字并不足以让我们不考虑化疗联合免疫治疗。

Q在这个领域正在做哪些生物标志物研究？
A除肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1以外，目前还有几种生物标志物正在研究中。比如STK11，是个负效基因，如果出现突变，免疫的疗效相对比较差。近期我们发现具有KRAS突变的患者对化疗联合免疫疗法或单独免疫疗法反应良好。我相信我们很快就会有算法可以帮助我们做出决定。

重要的是，我们必须继续观察我们的患者，而且我们始终必须在治疗与潜在的不良反应之间取得平衡。当然，我们还需要权衡成本与获益。

参考来源：

Oncnursingnews 于2020年5月27日发布的《When to Stop Immunotherapy in Metastatic Lung Cancer: Expert Weighs In》，from

https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/when-to-stop-immunotherapy-in-metastatic-lung-cancer-expert-weighs-in