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9291（奥西替尼）的耐药机制

从2016年起，就一直想写一篇关于通过靶向轮换克服9291（奥西替尼）耐药的文章，但当时觉得时机不成熟。另外最近两年，各种爆炒克服9291耐药的“神药”和 新药“层出不穷”，于是索性就暂且观察一下，结果发现“神药”们全部从天上掉下神坛，碎了一地的银子三百两捡不起来了...... 直到2018年的今天，时机成熟，才觉得是时候为我们草根写一篇了。
 
最近咨询的病友不少，大都是把9291（奥西替尼）吃到完全耐药，然后放化疗无效或者无法再耐受且生活质量一落千丈的情况下，绝境中，又想起“世界靶向轮换中国创”的草根传闻，也算是对快被遗忘的靶向轮换抱着一个最后的期待吧。 每当我详细的解释时，对靶向轮换陌生的病友们也很难立即明了。也好，今天就写一篇，希望能有所启发和帮助。 

既然要对付9291耐药，我们自然要了解9291耐药的机制是什么？




上图，是一个最新的9291耐药分析的流程图，反应了肿瘤的进化过程：（图左）灰白色的细胞是19或21基因突变原有癌细胞-----（图中）经过一代药易瑞莎或特罗凯抑制后开始耐药，进化到有T790M基因阳性（粉红色）和 T790M基因阴性（灰蓝色）共存的突变携带状态-----再次经过9291的抑制后，对9291产生耐药性，便开始进化变为两个分支（图右上和图右下）：

第1）分支：T790M基因阳性合并其它突变基因主导地位类型（深红色）。
  
第2）分支：T790M基因阴性主导地位（灰蓝色）和少量T790M阳性（粉红色）类型。
   
无疑，这两个分支都对9291具备耐药性。

  这份报告非常有趣，探讨了2个问题：
 
1、T790M基因阳性合并其它突变基因（深红色）占主导的第1）分支里：9291耐药后，抽样检测都没有检测到已知对第三代EGFRTKIs产生抗药性的“三级”EGFR突变(如C797S)，也没有检测到MET扩增。此外，作者没有报告MAPK通路的重新激活，包括NRAS突变和KRAS的扩增以及NRAS或MAPK通路的变化。推断可能会出现与T790M不存在的耐药机制：活化突变等位基因频率。（我理解为这是靶向轮换克服9291耐药的原理来源之一，即对付仍然未知的耐药机制）
 
2、在以T790M 基因阴性（灰蓝色）占主导的第2）分支里，提出了一个问题：为何9291耐药后，50%的标本都显示了T790M基因阴性？ 推断可能是早前的部分T790M阴性的基因也被9291抑制，但通过肿瘤的进化，持续克隆后占据了主导，导致9291耐药，也可以称之为肿瘤异质性----既形成大量T790M阴性基因占据主导地位。原来T790M基因阴性也是一个独立的异质性基因并对9291耐药，而且样本体现了50%的比率！与实战情况高度契合。

这篇文章的结尾让我很欣赏，这样描述的： 总的来说，这些报告提供及时的数据，增进我们的认识对第三代EGFR抑制剂（如9291）对这类药物响应强弱的肿瘤异质性。这些研究也提供了克服9291耐药的后续治疗策略的理论基础，包括使用第一或第二代克服阻力的第三代抑制剂的可能性等。（我理解为中国草根早就在这方面努力了，靶向轮换中的联合策略是其中一个主要的方式，以便对付仍未知的耐药抑制因素，并且，我们取得了不错的效果）

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9291（奥西替尼）耐药后的基因变化类型

我们继续探讨9291耐药后的基因变化的类型，先看下图：




这张图的优点在于9291已经耐药后的类型比例分析（不一定适合亚洲地区的特点），因为所有样本的数据毕竟有局限性。 而我截图下来的原因是因为：这张图的分析结果的确为我们在实战中，用靶向轮换克服9291耐药的效果提供了一个小的战略框架，部分提示了靶向轮换中为何有效的原理和基础：

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蓝色区域T790M基因丢失或者阴性
导致9291耐药。这个情况在身边实战中比例很高，不仅仅29%，在上文已经阐明（小样本去到50%）

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绿色区域C797S/T790M基因共存
这种类型实战中不多见，比例没有那么高,  或许正是欧美和亚洲数据的区别。

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红色区域T790M基因阳性
我理解为仍然存在MT790M阳性(弱阳性)+其它获得性和原有耐药基因克隆后的成长，但丰度太低，只是基因报告并不一定能及时反应，但对9291逐渐产生抗药（譬如：KRAS, PIK3,TP53,BIM,20外显子插入,BRAF,Mtor 等）。
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紫色区域T790M阴性+转为小细胞
3年来的实战中遇到几位，的确需要及时活检确认。
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浅蓝色区域T790M阴性+HER2突变
实战中遇到多位，这个比例不分析，毕竟海外数据。
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橙色区域T790M阴性+Cmet扩增或高表达
这比较常见，但通常基因检测报告不能完全提示。


无论如何，这些因为肿瘤进化而产生的新的更加复杂多变的旁路、下游、基因组改变而导致9291耐药后的局面，也都为我们靶向轮换提供了3个思考：

1）针对T790M基因丢失或者全阴，我们如何应用靶向轮换联合控制战术？

2）针对T790M基因阳性 + 其它耐药突变（获得性和克隆强大后的原有突变），9291耐药后我们如何应用靶向轮换战术？ 尤其还要克服没有靶向药的稀少耐药突变。

3）针对T790M基因全阴 + HER2,CMET 获得性基因突变共存，还有转化为小细胞的，我们如何有计划的应用靶向轮换轮换战术？


仅仅从癌细胞信号传导通路，以及耐药后的获得性或克隆后的新基因突变层面的角度，来看待导致的9291耐药以及其它的靶向耐药的思路还并不足够。
 
以上两这张图的局限性在于：
 
丢失了肿瘤微环境进化规律分析的根本，而仅仅从基因层面来分析枯燥的数据比例，这必定存在局限性。
 
譬如一个简单的问题：
 
为何有的病友9291耐药后进展失控, 在尝试了各类办法靶向失败后，最后用9291+阿西替尼就稳定了2年直到现在？ 为何有的病友9291耐药后所有靶向联合失败，但通过靶向或化疗联合贝伐单抗的2次用药后，让以前无效的靶向轮换重新见效？  为何有的病友9291耐药后，通过和肿瘤5卫士的组合和轮换，控制和刹住了失控的势头，让肿瘤变的没有这么躁动？ 为何有的病友在不能放化疗的绝境中, 使用低剂量PD1两次微进展后, 再度使用靶向轮换又重新恢复靶向轮换的锐度?
 
我想原因也很简单：
 
肿瘤微环境包含了血管生成的问题，也包含了各类生长因子、细胞因子、趋化因子对基因的持续改变、增殖，进而抵抗各类药物耐药（包括9291），抵抗各类免疫细胞的监视和控制，甚至招募免疫细胞叛变为自身进化而服务,  以致于不断开发新的癌细胞信号传导通路，助长克隆模式的强大力量，让肿瘤异质性更加强大，进而持续抵挡耐药和进化（见上篇内容：2018，靶向轮换，草根来了）。
 
显然，无论如何靶向轮换，针对以上复杂局面和肿瘤微环境进化的本质，靶向轮换还不足以打遍一切9291耐药后无敌手，仍然和其它治疗方法一样存在一定的局限性。

知己知彼后，那么，我们应该如何以靶向轮换为主导和治疗的主要支撑骨架，形成联合控制？ 我们应如何破9291耐药的局？

（未完，见下篇继续）