靶向轮换开天辟地的历史，无疑源自伟大的靶向轮换之父——憨豆先生（憨叔）。他用了整整10年自身的抗战经验，一字一页记录了自身轮换之路，供世人参考。 2014年开始，我们逐渐优化和持续创新，在这过程中不停地查阅了无数资料和医疗档案，我们惊讶于：5年前，靶向轮换中提倡的靶向药间的联合应用，以及对肿瘤异质性的联合控制，就提示了世界范围内的共同抗癌趋势和方向，这点在2018年全球主流才开始认同，既------各类不同疗法的联合控制！ 

憨老5年前就预见到了今天抗癌的趋势和方向。不得不佩服他老的远见和智慧！

靶向轮换的另外一个价值在于：让草根们不再对耐药后因为明天没有新药的到来而绝望，靶向轮换在很多方面，让草根更多的回到现实中来认真面对现实并解决当前困难，而不再是做梦拜佛期待新药的快速问世；尽管我们每天都在期待科学研究的进步和发展，甚至希望明天就改变世界，但我们却唯独却忘掉了重点---应用的创新！忘掉了科学以人为本！

所以，勇于面对现实的耐药的困难， 回到现实中好好抗癌，多思考失败，应用创新，是我们首要正视不能回避的，也是一个强大乐观的抗癌心态养成的基础。

务必强调
尽早的靶向轮换方法是提前延缓药物耐药（包括延缓9291耐药）的最优战略选择，也才能称之为真正的靶向轮换 ！
 
而等到9291 耐药后再来进行靶向轮换战术的应用，此时的优势已经比不上9291耐药前使用靶向轮换方法的效果，战略上会很被动，只能称之为二次靶向轮换。

回到重点，如果9291已耐药，如何应用靶向轮换破局？
 
结合上篇我们已经分析过的 9291耐药机制 和 9291耐药后的基因进化类型（ 见上篇内容）， 汇总了一些靶向轮换的思路和战略框架，供大家初步参考：





从这两张表中,我们需要注意实战中如下几个要点：
 
1）在过往9291仅仅在5个月内耐药的病友，9291+2992或者9291+299804是一个非常锐利的组合，这在实战中略试不爽，主要原因是因为短期9291耐药，我们经常会发现HER2共存或者HER2高表达。
 
2）在过往9291 在超出5个月后耐药的病友，9291+ 一代药（易，特，凯）的联合中，非常好用， 这在很多的实战中已经得到清晰的证明。
 
3）9291耐药后本身癌负荷就高的、转移点多发的，容易发生靶向轮换控制肺部稳定，但远端转移非常难控制（譬如骨痛），而长期止疼药的使用，容易导致肝肾衰竭。及时的放疗和其它局部处理的方法非常必要，激活免疫系统的肿瘤5卫士的联合更有价值。（譬如巨噬细胞疗法，譬如小剂量PD1， 均属于肿瘤5卫士范围）
 
4）极少比例转化为小细胞癌的，放化疗+肿瘤5卫士首要考虑。淘汰靶向轮换方案。
 
5）极少比例发现C797S+T790M阴性或弱阳性共存并且顺式排列的，可以先放化疗+肿瘤5卫士首要考虑，因为实战中发现靶向轮换效率不如放化疗+肿瘤5卫士的联合。
 
6）发现T790M和其它突变共存的越多，肿瘤5卫士联合靶向或放化疗的比重应该越高，进一步加大影响肿瘤微环境的进化速度和干预能力，激活免疫细胞加入战团。
 
7）以上靶向轮换均指3天循环，无论癌负荷高或低，一律严禁单药或者一个单一的靶向联合吃到耐药（譬如常遇到9291耐药后9291+184 有效后但又耐药的，常常来咨询我如何用3天轮换克服9291+184耐药的问题，这一看就是没有战略的补漏）。实战原理以后的篇幅会逐一解答。

8）总结下大致的克服9291耐药后的靶向轮换治疗思路：靶向轮换（主攻骨架） + 肿瘤微环境进化5卫士 （让肿瘤趋于惰性）； 备好其它方案联合必要性：如化疗，或局部转移灶处理（放疗或其它），免疫治疗PD1或其它。


答疑解惑

1）  为何3天反复循环而不是2天反复循环用药？
 
主力药物每天相同 + 辅助药物（半量或者低剂量），利用每种药物的半衰期（常见3天时间内，既72小时半衰期内），联合每天抑制各类不同的肿瘤异质性以及获得性和固有突变，并不强势打压，控制为主，这也同时保证了主力药物的药物浓度。 （利用好各类实战中已经高度得到证明的经典组合，譬如： CMET+V药， V+V药(小贝伐），T790M+V药，HER2+V药及+CMET药，并及时插入3天循环中来， 这类经典的组合副作用小，相互之间有着紧密的关系，或药引，或增敏旁路或下游通路靶点之门。今天很幸运能应用到9291耐药的组合中来，且取得了不错的效果 。）
 
2）  何为肿瘤微环境5卫士？ 为何考虑加入战团？
 
如我们在前篇文章《2018， 靶向轮换， 草根来了》当中谈到的，靶向轮换也有局限性（请问肺癌实体瘤领域世界哪个疗法没有局限性？）， 譬如其中一点：不能对肿瘤微环境进行质的干预，也不能对肿瘤代谢进行干预，这正是后靶向时代（全线疲软）的软肋，所以我们需要联合肿瘤微环境5卫士。（大家最熟悉的譬如： 贝伐单抗，PD1 ）， 还有憨豆先生曾尝试过的DCA， 只不过我们今天做了巨大的应用创新。
 
5卫士我们分为草根和土豪版，最关键点既是利用这些药物（低剂量无或低副作用）对自身免疫细胞的激活去直接影响肿瘤微环境各类免疫细胞，干预肿瘤微环境进化能力和速度，进而改变肿瘤各类招募和进化速度，让肿瘤变得稍微惰性预防完全失控，为靶向轮换赢得稳定控制的机会和时间--------譬如低剂量的巨噬细胞疗法，T细胞相关的PD1 等），同时影响肿瘤细胞代谢的高浓VC以及DCA的组合，以及能催熟各类免疫细胞的胸腺肽（日达仙），还有肿瘤微环境中针对新生血管的重要抗体------贝伐单抗 等等。
 
3）  如何看待放化疗在9291耐药后的价值？
 
放化疗+各类联合方法 同样是9291耐药后不可缺的一环，在一个癌负荷相对高和血相差（炎症血相）差的状态下，有效率和耐受情况会让人担忧是正常的，这也反应了肿瘤进化的强大力量， 通常实战中， 并不乐观，但如果条件相反，这将仍然是一个不可缺的方法。对9291耐药后的价值也会有着不可缺的贡献。 譬如一再强调的 培美+贝伐单抗，有些病友评估了年龄，评估了血相，评估了身体免疫力和当前癌负荷和进展状态情况后，9291耐药前靶向轮换一直略微进展无效，后虽然化疗2次完败并且大进展 （用 培美+贝伐单抗），但发现后续接上的 靶向轮换方法再联合肿瘤5卫士的组合重新见奇效。 所以，这取决于你如何看待放化疗的价值？ 如何看待不同药物的联合？ 如何看待潜在的肿瘤进化过程干预？  如何看待当前的进展可控性？
 
4）  具体的9291耐药后靶向轮换的方向和步伐是如何的？



（备注：以上9291耐药后，靶向轮换中在强V靶点此步的3天循环联合用药不能持续使用超过15天；脑转移的，在多V靶点此步的3天循环联合用药中不能持续超过9天；详细其它问题， 请关注21抗癌实战分析公众号并在上面提问）

从去年中旬到今年，收到很多病友对靶向轮换克服9291耐药的咨询，这也反应了一个从9291上市开始到当前耐药爆发期的井喷，有时我的建议可能让病友们看得云里雾里，所以不得不写下这篇文章，希望能有所解惑，帮助大家大致了解靶向轮换思路和方向，同时也要了解靶向轮换克服9291耐药的局限性（因为目前仍不能达到我们自己的高度期望值）。
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接下来的篇幅中，我会逐渐分享更多的单个克服9291耐药的靶向轮换+联合其它方法的实战案例分析。
实战案例分析
1、脑转骨转，易瑞沙7个月耐药-----9291在第4个月耐药后不能放化疗，快速进展------联合多个靶向药失败------最后9291+阿西成功-----转为3天的21靶向轮换循环控制------至今稳定（92耐药后已经稳定1年多）

2、骨转，易瑞沙6个月耐药-----9291在4个月耐药后发现9291+TP53合并，开始进展-----21靶向轮换+肿瘤5卫士------至今完美的血相，略有进展-------生活质量非常高------至今5年

3、脑转骨转-----9291耐药进展（T790阴性）-----培美+贝伐单抗化疗失败------21靶向轮换恢复锐度+肿瘤5卫士------稳定并明显肿瘤缩小

4、脑转骨转-----易瑞沙2年耐药------T790弱阳性（3%）-----9291无效进展------PDL1入组2次------恢复21靶向轮换+肿瘤5卫士------稳定至今

（更多实战案例：请持续关注21微信公众号）

当前，联合治疗一定是方向，也是趋势。 各类的联合用药研究不停的在世界范围内展开，而且有效率和数据会逐渐持续提升， 这正是我们所期待和希望能看到的。 在肺癌仍然未能治愈的现阶段中，21对靶向轮换的应用和步伐做了大部分的创新和变化，以来适应更多的不同类型和不同条件的病友，更具备了系统性适应的特点。
 
靶向轮换克服9291耐药的探索和创新之路仍在继续，对于克服9291耐药的局限性也仍在思考，也从未忘记靶向轮换之父憨豆先生的初衷：
 
草根，草根，草根！
应用，应用，再应用！
创新，创新，持续创新！

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1) 专注于肺癌草根病友实战
2) 关注肿瘤微环境进化干预 
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4) 靶向轮换经验的探索研究
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