表皮生长因子受体敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌内科一线治疗的精准化
随着携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者能够从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)治疗中获益研究结果的发布，晚期NSCLC，尤其是晚期肺腺癌的治疗走进了靶向治疗时代。目前，对于EGFR敏感突变的患者，一线选择EGFR-TKI已经成为各大指南的首选治疗方案。然而，随着基因检测技术的不断发展，人们对于NSCLC的分子生物学行为有了更为深入的认知，单纯的EGFR突变似乎已经不足以完整描述这部分患者的特征。同时，新的EGFR-TKI层出不穷，更多的靶向药物可能成为NSCLC一线治疗的选择。在这两个前提之下，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者一线治疗的精准化，就有了更多可探究之处。


一、一代EGFR-TKI——三足鼎立
在中国的临床实践中，一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。到底应该选择哪一种，我们需要从药物的疗效及不良反应两方面来回答。首先，目前已有的研究结果提示，对于EGFR敏感突变的患者，这3种药物的客观缓解率(objective response rate, ORR)均在70%左右，无进展生存时间(progression-free survival, PFS)均在10个月左右[1,2]。2014年，韩国学者最先公布了一项比较吉非替尼与厄洛替尼疗效的回顾性研究结果，两者ORR和PFS差异均无统计学意义[3]。CTONG0901是国内外第1项头对头比较一代EGFR-TKI疗效的前瞻性研究，2015年世界肺癌大会上公布了初步研究结果。虽然该研究的亚组分析显示二线治疗时厄洛替尼的疗效似乎略优于吉非替尼，但研究未达主要终点，亚组的样本量过小，并不足以改变目前的临床实践。总体而言，该研究的结果仍提示，吉非替尼与厄洛替尼的PFS、ORR及总生存时间(overall survival, OS)差异均无统计学意义。需要指出的是，已有研究证实，对于脑转移的患者，EGFR-TKI存在放疗增敏作用，且并未增加不良反应，而厄洛替尼具有相对较高的脑脊液浓度[4]。因此，在有脑转移的患者中，我们更倾向于为患者选择厄洛替尼作为一线治疗方案。从药物的不良反应来看，与化疗相比，EGFR-TKI的不良反应(尤其是血液系统毒性)明显减轻，药物不良反应多为皮疹、腹泻，其中以厄洛替尼最为常见[5]。

总体而言，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼的疗效及毒副作用无显著差异，也形成了一线EGFR-TKI治疗的基调。2016年，3种药物的价格均有所下降，结合医保政策和慈善赠药，相信将有更多的国内患者从这3种药物的治疗中获益。

二、新的EGFR-TKI——势不可挡
对EGFR通路的完整解读和对EGFR-TKI获得性耐药机制的不断探索，使得二代、三代EGFR-TKI不断产生。目前，美国等国家推荐一线使用的二代EGFR-TKI为阿法替尼。阿法替尼是一种不可逆性ErbB家族TKI，能同时阻断EGFR、人表皮生长因子受体2(ErbB2)、ErbB4信号通路。LUX-LUNG 3/LUX-LUNG 6研究首先证实，在EGFR突变(尤其是19外显子缺失突变)患者中，一线应用阿法替尼优于传统的化疗[6]。而LUX-LUNG 7研究则进一步提出，对于EGFR敏感突变的患者，一线使用阿法替尼，其PFS及疾病进展时间(time to progression, TTP)均长于吉非替尼[7]。LUX-LUNG 8研究探索了阿法替尼对于肺鳞癌患者的疗效，虽然与EGFR突变的患者相比，鳞癌患者从靶向治疗中的获益明显降低，但是阿法替尼仍然带来了优于厄洛替尼的PFS及OS[8]，为临床决策提供新的选择。

EGFR-TKI的获得性耐药是指一线使用TKI后有临床获益，但TKI治疗1个月以上出现疾病进展，其最主要的耐药机制就是发生EGFR耐药突变(如20外显子T790M突变)。研究已证实，AZD9291(osimertinib)可同时靶向具有T790M突变的患者，对于具有T790M突变的获得性耐药患者，其ORR为61%，中位PFS达9.6个月，成为EGFR-TKI获得性耐药患者的又一选择[9]。那么，AZD9291是否可能成为EGFR突变患者一线治疗的首选呢？2016年欧洲肺癌大会发布了一项关于AZD9291一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究结果，该研究纳入60例来自AURA试验的两个Ⅰ期研究扩展队列的患者，分别口服AZD9291160和80 mg，1次/d，总缓解率为77%，160 mg剂量组的中位PFS为19.3个月，80 mg剂量组的PFS仍未达到，优于目前常规意义上的一代TKI一线治疗的PFS，且出现疾病进展的患者并没有因发生T790M突变而产生耐药[10]。我们是否可以期待通过一线使用AZD9291来改变疾病耐药的进程，延长患者的生存期，目前正在进行的FLAURA研究，直接比较AZD9291与一代TKI治疗晚期初治EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效，预计的主要终点完成时间在2017年5月，我们期待这一研究的最终结果能给临床带来更多提示。


三、EGFR-TKI联合其他治疗——前途未卜
对于EGFR突变阳性的患者，是否能够通过在一线治疗时将EGFR-TKI与化疗、抗血管治疗、免疫治疗等联合应用，达到延缓耐药、延长生存的目的，目前也相继开展了相关的临床研究。

首先是与化疗药物的联合。吴一龙教授开展的FASTACT-2研究显示，患者接受吉西他滨联合顺铂治疗，间歇插入厄洛替尼治疗，能够延长患者的PFS和OS[11]，提示化疗联合TKI可能成为EGFR突变患者一线治疗的选择。JMIT研究的初步结果提示，对于EGFR突变患者，吉非替尼联合培美曲塞优于单独应用吉非替尼(中位PFS分别为15.8和10.9个月)，而相应的3～4级不良反应稍有增加，但对于患者来说，仍然是可耐受的，目前OS尚未到达研究终点[12]。

日本的JO25567研究将厄洛替尼与贝伐单抗联合应用，结果显示，联合用药患者的中位PFS明显延长(16和9.7个月)，皮疹、高血压、血尿等不良反应的发生率增加[13]。而类似设计的临床研究目前正在美国(NCT01532089)、意大利(ML29757)及我国(ML29943)等多个国家开展。

EGFR的驱动基因突变能够通过活化PI3K-AKT及MEK-ERK信号通路，诱导程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)的过表达。在2016年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会上，有研究证实了肺癌的免疫治疗疗效与肿瘤的突变负荷密切相关。那么，EGFR-TKI与PD-L1抗体(durvalumab)的联合应用能否实现协同的目的呢？2016年欧洲肺癌大会(The European Lung Cancer Conference, ELCC)发布了多项此类临床研究结果，分别将吉非替尼、AZD9291与durvalumab联合应用[14,15]，但是多为Ⅰ期的探索性研究，更为关注药物相关不良反应，纳入病例数较少，缺乏单药的对照研究，结果尚不成熟。

四、基因检测推进EGFR-TKI疗效预测——未卜先知
如果说对于EGFR-TKI的合理选择构成了EGFR突变患者一线治疗的精准化，那么基因检测手段则是这一精准过程的必要前提。为了使患者尽可能地从最有效的治疗中获益，所有NSCLC患者均应尝试进行EGFR基因突变检测。但在临床应用中，约10%～15%的晚期NSCLC患者肿瘤组织不足或无法获取肿瘤组织，血液循环肿瘤DNA的EGFR突变检测与组织学检测具有较高的吻合度，同样可用于预测EGFR-TKI的治疗效果[16]。同时，我们也逐步建立了细胞学标本进行EGFR基因突变检测的规范化流程[17]。二代测序技术的发展，使得我们可以在治疗之初并不将目光局限于已知的EGFR敏感突变，而是更为宏观地获知患者的基因信息，能够更好地促进EGFR-TKI治疗的精准化，并更好地探究EGFR-TKI的耐药机制。

总之，对于晚期NSCLC患者一线EGFR-TKI治疗的精准化，我们认为：(1)在治疗选择之初，准确而全面的基因检测，尤其是EGFR突变状态的检测是必须的。检测标本可以是肿瘤组织标本，若不能获取或者肿瘤组织不足，外周血ctDNA也在很大程度上可以提供给我们较为明确的信息。(2)已有较多证据证明，对于存在敏感突变的患者，EGFR-TKI的疗效优于传统化疗，应首先向患者推荐EGFR-TKI治疗。(3)一代EGFR-TKI的3种药物在疗效方面无明确的优劣之分，对于脑转移患者，厄洛替尼的证据相对更多一些，但厄洛替尼的皮疹、腹泻等不良反应的发生率稍高于吉非替尼和埃克替尼。(4)阿法替尼、AZD9291等新的EGFR-TKI能否在一线治疗中取代一代TKI，证据尚不充分。(5)EGFR-TKI的联合应用(尤其是与免疫治疗的联合)尚处在研究阶段，需要更多的临床研究数据的支持。在过去的12年中，EGFR-TKI对于EGFR突变患者的益处已经充分体现。在后续的临床实践中，靶向治疗将成为这类患者最为重要的选择之一。在未来的研究过程中，围绕EGFR-TKI展开的基础和临床研究将为我们的临床决策带来更多提示。

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