早期肺癌患者术后复发，EGFR TP53联合突变，究竟哪种药物力挽狂澜？ 三毛99 阅1020转32020-08-16 分享保存 对于早期肺腺癌复发，且EGFR突变 TP53突变的肺腺癌转移患者。这位专家给出了解决策略！ 表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一个特别的亚型，在亚洲人群中占比较高，TP53是人类肿瘤中突变频率最高的基因，有超过一半的肿瘤患者携带TP53基因突变。携带EGFR和TP53共同突变的晚期NSCLC患者预后相对更差。 虽然早期肺腺癌（LADC）患者的5年总生存率较高，但早期患者一旦发生复发，其治疗难度将非常大。其中一个原因是早期NSCLC的基因检测率较低，现有的Ⅲ期临床试验证据均未证实EGFR突变的IA期患者可以从辅助EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中获益。 如果一个早期NSCLC患者，术后复发转移，且同时伴发EGFR和TP53突变，该如何治疗呢？近日，北京协和医院胸外科的梁乃新教授及其团队在Journal of Thoracic Disease杂志发表了一篇早期肺癌病例报告。病例中，对于EGFRm TP53突变的LADC转移患者，梁乃新教授选择了奥希替尼进行治疗，患者获得了长达9个月的无进展生存期（PFS）（截至目前已获得13个月PFS）。 研究截图 病例回顾 该患者是一位66岁男性，有吸烟史，早期LADC手术后体检发现有疑似转移性复发病灶，但无临床表现。该患者3年前接受了左上叶切除术及相关的肺门和纵隔淋巴结清扫术。 经免疫组织化学（IHC）病理诊断原发性肿瘤为LADC，分期为T1aN0M0（IA1期），镜下切缘阴性，未侵犯内脏胸膜，淋巴管或静脉血管有观察到残留病灶。 胸部计算机断层扫描（CT）显示，其右肺部显示多发结节（最大的一个大小为1.1 cm×0.9 cm），左肺门肿块增大，软组织密度增加。18FDG-PET/CT扫描显示患者的右锁骨上窝有一个1cm的结节。 18FDG-PET/CT扫描 常规实验室检查结果显示多种肿瘤标志物升高，该患者无不适，随后被评估为ECOG-PS 0。最终病理诊断为淋巴结转移性腺癌，通过手术切除右锁骨上淋巴结。组织标本进行分子诊断结果显示原发肿瘤为EGFR L858R TP53 R110L突变。 梁乃新教授团队在体外成功建立了组织器官培养。通过使用已建立的类器官培养物进行细胞活力和增殖测定，来证实EGFR-TKI的功效。用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼和奥希替尼处理的类器官细胞活力曲线如下图所示。结果表明，在所有测试的EGFR-TKI中，奥希替尼的IC50（半抑制浓度）值最低。 患者来源的淋巴结转移性腺癌类器官的药物反应 根据5个以EGFR为靶点的TKIs的药物反应曲线结果，奥希替尼被认为是最有效的药物。因此，该患者开始每天口服80毫克奥希替尼，在该文章撰写时，获得了9个月的PFS。 这一病例的治疗给临床带来了极大的启示，为此，医学界肿瘤频道特邀该报告作者梁乃新教授针对该病例中患者的治疗和药物的选择等方面进行分享。精彩内容如下。 肿瘤是一个基因病 点击观看梁乃新教授精彩视频 医学界：您对早期肺癌的综合诊治有着丰富的经验。目前，Ⅰ期NSCLC的治疗方法主要有哪些？ 梁乃新教授：目前，医生和患者都更多关心中晚期NSCLC患者，现在有了新辅助治疗方案，关注的重点逐步转向中早期淋巴结转移且有手术机会的患者。事实上，早期患者的治疗方法是非常多的，比如有手术切除、射频消融、微波消融以及放疗。从分子病理分析的角度来看，对于早期肺癌，外科手术是比较有帮助的治疗手段。 医学界：EGFR突变和TP53基因突变的LADC患者预后较差，手术切除后经常会出现局部复发和转移。对于携带EGFR突变 TP53基因突变的LADC患者，目前的诊疗现状如何？ 梁乃新教授：LADC的EGFR突变在亚洲人群中的比例是较高的，根据多中心Ⅲ期临床研究FLAURA结果，EGFR突变晚期的NSCLC患者可以选择奥希替尼进行治疗，其在中位PFS和中位总生存期（OS）方面均有显著改善。 但FLAURA等研究仅将患者分为EGFR敏感突变和非敏感突变，从“肿瘤是一个基因病”的角度看，导致一个正常细胞变成肿瘤细胞，可能有2万多个基因外显子参与其中。而少数几个已知的可能与EGFR突变共存的就是TP53突变。通过回顾性研究，我们发现这样的患者普遍预后较差，治疗上，对于一代、二代EGFR-TKIs容易产生耐药，对于三代TKI奥希替尼，虽然我们觉得它的效果更好，但目前还没有相关的文章发表。 奥希替尼挽救早期复发转移LADC患者 点击观看梁乃新教授精彩视频 医学界：您最近在Journal of Thoracic Disease刊文，文章中提到了一个病例，您能简单地介绍一下这个病例吗？我们了解到在众多的EGFR-TKIs中，您最终选择了奥希替尼，为什么会选择奥希替尼呢？ 梁乃新教授：这位患者最初是在外院做的手术，是一个IA期的肺腺癌患者。临床上很多医生觉得患者没有淋巴结转移，手术将肺叶切除，切得也很干净彻底，以后就能放心了。但事实并非如此。 这位患者做完手术后并没有接受相应的辅助治疗，甚至没有去做基因检测，术后约3年，患者突然出现了右双侧颈部和右侧纵隔淋巴结肿大，以及肺上一些比较小的病灶。转诊协和后，我们通过全身的PET-CT扫描发现这些病灶确实存在转移的可能性，于是说服患者做了一个小手术，右侧颈部的淋巴结活检。通过活检，我们明确他有EGFR敏感突变和TP53突变，明确了患者IA期术后约3年就出现了复发转移的情况，按照分期变成了Ⅳ期的LADC患者。 EGFR联合TP53突变，究竟该选择一代药、二代药还是三代药？我们查遍了文献，并没有明确的答案。在患者家属非常纠结的时候，我们使用了类器官培养技术，当颈部淋巴结内器官培养成功以后，我们就有机会在体外进行药敏实验，通过这样的体外药敏实验，我们将所有已上市使用的EGFR-TKIs运用到试验中。根据IC50值进行排序后，发现奥希替尼具有最低的IC50值，理论上它应该是试验中效果最好的药物。 该患者后期使用了奥希替尼后，症状迅速缓解，淋巴结迅速减小，直到消失，同时肺上的可疑病灶也逐步消失。评效方面，患者达到部分缓解（PR），接近完全缓解（CR）。 近期患者来院复诊，整体情况非常好，PET-CT扫描全身未发现新的病灶，原来怀疑有转移的病灶，目前代谢活性非常低，病情控制达到非常平稳的状态。并且患者没有发生任何药物不良事件，肝肾功能没有问题，也没有出现皮疹、腹泻、口腔溃疡等事件，目前PFS已达到13个月。 医学界：据了解，在该病例的方案选择中，您采用了MDT多学科协作的方式进行了治疗方案探讨，并且您在肺癌的多学科协作（MDT）也有着很多独到的见解。请问对于该患者，您和您的团队是如何进行多学科讨论的呢？ 梁乃新教授：在MDT会诊过程中，临床医生很容易达成共识，才使得这位患者所采用的治疗模式更加先进。 对于这个患者，我们外科与内科、核医学科、放疗科以及检测机构的负责人多方协作进行治疗的。在这个过程中，核医学科的PET中心给了我们非常大的支持，帮助我们非常准确全面地评估患者全身的病灶以及病灶的治疗效果。内科的医生也非常认同我们整体治疗的方案；放疗科医生表示，如果患者病情进展，局部纵隔淋巴结和颈部都做放疗。此外，我们还请教了生物信息学的专家和类器官培养的团队，共同为患者的治疗努力，才有了如此清晰的理论指导。 早期肺癌治疗理念将改变 点击观看梁乃新教授精彩视频 医学界：具有EGFR TP53突变的LADC的预后要比单个EGFR突变的LADC差。然而，对于阶段性患者推荐辅助治疗仍存在争议。您认为具有高风险分子诊断的I期LADC患者中是否应使用辅助治疗？ 梁乃新教授：作为临床医学专家，我们首先要明确所有的诊疗工作要在指南的范围内来进行，对于ⅠA期患者，按照任何的指南都是不推荐进行术后辅助治疗的。在全人群的角度来讲，可能有80%~90%的患者确实符合这样的治疗理念和决策。 作为真正研究I期LADC领域的专家，我们不能舍弃那10%~20%有可能复发转移的患者。从前评估复发转移的高风险人群，受限于我们的眼界和衡量的尺度。未来我们一定要考虑到肿瘤细胞分子生物学的特征，同样是1cm大小的肿瘤，它有EGFR突变、ALK突变、RET融合突变等等，这些突变甚至可能联合TP53突变，每一种突变都是不同的。从这个角度来看，未来指南有可能会发生改变。 在前列腺癌和乳腺癌领域，循环肿瘤细胞检测已经进入诊疗指南，作为是否转移或者正在发生转移的一个很重要的参考指标，我也期待着肺癌领域中这方面的研究尽快开展。 参考文献： Ziqi Jia, Yanyu Wang，et.al，First-line treatment selection with an organoid of an EGFRm TP53m stage IA1 patient with early metastatic recurrence after radical surgery and follow-up， Journal of Thoracic Disease，Submitted May 09, 2020.Accepted for publication Jun 02, 2020.doi: 10.21037/jtd-20-1882

多个高危成分，尤其是侵犯胸膜PL2，应该辅助性治疗，化疗或者靶向。我倾向化疗，化疗没那么可怕，忍忍就过去了。已经两个月了，望抓紧决断。

TP53不用管，很多病人都有，忽略掉就行，定方案不用管它，建议术后化疗，你家这个情况，复发可能性还是有的，辅助化疗必须要做的

写错了，胸膜侵犯PL1

如果老人基础好的话，建议做一个化疗，比较保险

Ib期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞分化程度及脉管内癌栓是影响手术预后及生存率的重要因素，低分化肿瘤和脉管癌栓可作为术后辅助化疗的指征之一。该研究结果发表于《中国肺癌杂志》2014年第5期上。 Ib期肺癌患者术后2年内转移和复发率超过35%，预后仍较差，而该期患者术后是否需要辅助化疗依然存在争议。为了研究影响早期非小细胞肺癌手术预后的相关临床病理学因素，探讨术后辅助化疗的高风险指征。研究人员选取281例接受完全性切除的Ib期非小细胞肺癌患者，依据Cox回归模型进行预后多因素分析，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。 研究发现，单因素分析显示：①存在淋巴管或血管内癌栓、低分化肿瘤、肿瘤位于中下叶者预后较差（P<0.05）；②患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤侵犯胸膜、术后辅助化疗与术后生存无明显关系（P>0.05）。多因素分析显示：血管内癌栓和肿瘤低分化是影响患者生存率的主要因素。 原始出处 Mao F, Pan Y, Li Z, Cai M, Shen-Tu Y.High Risk Indication of Postoperative Chemotherapy 
in Early Stage Non-small Cell Lung Cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2014 May 20;

中国已经有检测技术了，可以帮助早期手术患者判断评估复发率，如果复发率低，可以不用辅助，如果评估复发率高，必须辅助，十月份才引进中国的，你可以了解一下，具体名字我记不住了，仅限1-2b期，需要手术组织

2021年10月8日，燃石医学（NASDAQ：BNR）宣布早期非鳞状非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者术后复发风险精准分层及辅助治疗获益预测方案——朗迪瑞正式上市。 朗迪瑞：引进全球首个早期非鳞NSCLC患者术后复发风险精准分层及辅助治疗获益预测方案肺癌是中国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，2015年中国新确诊的肺癌病例总数约为78.7万[1]，中国每年约有10万I-IIA期非鳞状NSCLC患者[2]。早期NSCLC患者尽管整体预后较好，但30-50%的患者在手术切除后复发，而其中大多数复发患者在手术切除后的1年内复发且多为远处转移所致[3]。如何能更精准地提示复发高风险的早期患者人群，为患者带来非常明确的临床获益，一直是临床关注的问题。 朗迪瑞整合了14种基因的表达模式，通过对肿瘤组织RNA检测，结合专利算法（中国发明专利ZL201****53021.X）的评分系统精准预测复发风险分层，可以解决目前未被满足的临床需求，便捷地分辨处于高风险且可能受益于辅助化疗的患者。2020年燃石医学与Oncocyte Corporation达成独家合作协议，将进行DetermaRx在中国的独家商业化合作。经过燃石医学长达一年多时间的技术转化和系统性性能验证，本次朗迪瑞的正式落地将填补中国I-IIA期非鳞状NSCLC患者复发风险评估和辅助化疗获益人群鉴别的空白。肺预新生，朗测有道：多项临床研究证实朗迪瑞带来更多临床获益目前多项独立研究已证实通过朗迪瑞能对早期非鳞NSCLC患者术后分层，精准地识别早期非鳞NSCLC的复发风险，并且能预测非鳞NSCLC患者的辅助化疗获益。通过朗迪瑞进行分层较NCCN风险分层更精细化，且具有更好的预后判断。Kaiser队列纳入433位I期肺癌患者，朗迪瑞低、中、高风险的患者中位OS具有显著差异，即使是NCCN低风险患者中按照朗迪瑞分层，也能发现高风险患者[4]。Kaiser队列研究结果：? 朗迪瑞低风险患者的中位OS为113个月，中风险患者中位OS为91个月，而高风险患者中位OS仅有不到60个月；? 将该队列人群以NCCN指南定义的高危因素进行分层后，低、中、高风险人群中位OS分别为113个月、88个月和70个月。 朗迪瑞的验证之路上一直都有非常重要的中国队列的参与。中国临床试验协会（CCTC）验证队列纳入1006例来自广州医科大学第一附属医院、中山大学癌症中心、上海肺科医院和宣武医院的早期NSCLC手术切除的中国患者，对该队列按照朗迪瑞进行了独立的大规模分子预后验证[4]。结果表明，朗迪瑞能够对I-Ⅲ期患者均有较好的预后预测作用，相对于单独用NCCN分层或者传统TNM分期，联合运用朗迪瑞风险分层能更准确地识别预后风险。印证了亚洲人群跟欧美人群，朗迪瑞的风险分层以及预后预测效能的一致性。此外，在一项纳入269例肿瘤小于2cm（N0M0）的超早期非鳞状NSCLC患者的临床试验中，朗迪瑞低、中、高风险肿瘤患者5年生存率具有显著差异——低、中、高风险患者5年生存率分别为83%、 69.1%和52.3%[5]，有效证明了朗迪瑞在小于2cm的早期非鳞状NSCLC患者中也能实现精准分层。第二，多项临床研究表明朗迪瑞可精准识别辅助化疗获益人群。2018年的前瞻性验证研究发表在Clinical Lung Cancer，该研究入组了100例IA-IIA期非鳞状NSCLC患者，研究中按照朗迪瑞对手术标本进行分层，并参考NCCN指南危险分层进行验证比对，从而验证朗迪瑞指导辅助治疗的作用[6]。研究结果显示：? NCCN识别的低风险人群中有36%能够被朗迪瑞识别为高风险组（朗迪瑞识别的中/高风险患者合并为高风险组）；? 朗迪瑞低风险组和高风险组的5年DFS差异显著（93.8% VS 58.8%，P=0.0060）；NCCN低风险与高风险组5年DFS差异不显著；? 从复发率来看，朗迪瑞高风险组的患者复发率为21%，低风险组的患者复发率为2%（p=0.003）。? 从辅助治疗的获益率看，朗迪瑞高风险患者接受辅助化疗与否5年DFS存在显著差距：91.7% VS 48.9% （p=0.004）。对于接受辅助化疗的朗迪瑞高风险患者5年DFS类似低风险患者，为91.7% VS 93.8%。另一项纳入250例I-IIA期非鳞状NSCLC患者的前瞻性研究结果显示，朗迪瑞具有识别辅助化疗获益的高风险患者的能力[7]：? 朗迪瑞高风险组接受辅助化疗与不接受辅助化疗患者的FFR存在显著差异，其中IA期患者朗迪瑞高风险组接受化疗患者与不接受化疗患者的FFR同样存在显著差异；? 朗迪瑞高风险EGFR突变/野生型患者均可从辅助化疗获益；65% EGFR突变型的患者被分层为低风险/复发可能性低，这部分患者或无需接受辅助化疗及化疗后的奥希替尼治疗(ADAURA治疗模式)；? 朗迪瑞风险分层与EGFR突变状态相互独立：无论EGFR是否突变，朗迪瑞分层的中/高风险患者均可从辅助化疗获益。 相信朗迪瑞将为临床，尤其是对早期非鳞NSCLC患者的临床治疗带来更多的指导意义。同时我们也期待，未来朗迪瑞与可以高灵敏追踪到患者血液中微小残留病灶的MRD检测互补结合，革命性改变整个中国早期非小细胞肺癌患者的诊疗以及全程管理的格局。参考文献：[1] Journal of Thoracic Oncology, 15 (2020) 1567-1576.[2] Demicheli, et al. (2012) J Thorac Oncol 7:723-30.[3] Shi JF, et al., Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 2005-2014: Overall design and results from a multicenter retrospective epidemiologic survey. Lung Cancer. February 2019. See also: the NCDB database, available at https://www.facs.org/quality-programs/cancer/ncdb.[4] Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):823-32.[5] Kratz JR,Van Den Eeden SK,He J,et al.A prognostic assay to identify patients at high risk of mortality despite small,nodenegative lung tumors.JAMA,2012,308(16):1629-1631.[6] Clin Lung Cancer. 2018 Jan;19(1):58-64.[7] Woodard et al., 2020 North America International Association for the Study of Lung Cancer Conference Poster

对滴，就是这个技术

我爸也是相同情况，相同基因突变